Mutações não hereditárias são principal causa de câncer de mama em mulheres jovens

Cerca de 80% dos casos de câncer de mama em mulheres jovens, com idades entre 20 e 35 anos, podem ser causados por mutações somáticas – alterações genéticas nas células da mama que não têm origem hereditária. Foi o que constatou um estudo feito no Centro de Investigação Translacional em Oncologia (LIM 24) do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (Icesp).

O câncer de mama é o tipo de câncer mais comum em mulheres – a estimativa é de 59 mil novos casos no Brasil em 2018 – e ocorre principalmente naquelas que têm mais de 50 anos e já se encontram na menopausa.

No entanto, 4,5% dos casos da doença acometem mulheres jovens, entre 20 e 35 anos de idade. Por ter diagnóstico mais difícil e ser pouco esperado, normalmente o tratamento nesses casos é iniciado quando a doença já está em estágio mais avançado e apresenta maior taxa de mortalidade que em mulheres mais idosas.

Nos resultados do estudo, publicado na revista Oncotarget, são destacados os dois fatores mais importantes para o câncer de mama: o hereditário, quando a pessoa herda uma mutação genética dos pais, que predispõe ao câncer; e as mutações somáticas, que ocorrem na célula da mama ao longo do tempo.

“Estudamos esse segundo fator, que descobrimos ser também o mais comum em mulheres jovens com câncer de mama e do qual pouco se sabe”, disse Maria Aparecida Koike Folgueira, pesquisadora da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) e uma das autoras do artigo, resultado do trabalho de doutorado de Giselly Encinas. O trabalho teve colaboração de pesquisadores do Icesp, da FMUSP, do Instituto Brasileiro de Controle do Câncer (IBCC), do Ontario Institute for Cancer Research (Canadá) e da University of Toronto (Canadá).

No estudo, foram analisados os casos de 79 pacientes do Icesp e IBCC com menos de 36 anos e diagnosticadas com câncer de mama. Treze pacientes (16,4%) apresentavam mutações germinativas nos genes BRCA1 e 2, que são alterações que têm a hereditariedade como base. O estudo identificou ainda outros genes herdados, que são menos comuns que o BRCA1 e 2.

Dos tumores não hereditários, oito (com expressão positiva de receptores de estrogênio, ou seja, subtipo luminal) foram submetidos ao sequenciamento do exoma – parte do genoma onde estão os genes que codificam proteínas – e integrados para análise a outras 29 amostras luminais existentes em outros bancos de dados.

“Dentre todos os tumores que acometem pacientes jovens, 25% são câncer de mama. É também o tipo mais comum em jovens. Há poucos estudos nessa área. Enquanto existem 2 mil tumores de mama sequenciados e disponíveis em bancos de dados, apenas 29 tumores (subtipo luminal) que acometem mulheres jovens tinham sido caracterizados. Nosso grupo sequenciou outros oito e analisamos os dados conjuntamente com os outros 29 já existentes”, disse Folgueira à Agência Fapesp.

Com a análise dos dados, a equipe estabeleceu informações importantes sobre a ocorrência de câncer de mama causado por mutações somáticas em mulheres jovens. Folgueira explica que as células da mama, em especial, proliferam a cada ciclo ovulatório – proliferam e entram em apoptose (morte celular) –, o que faz com que elas tenham maior chance de uma mutação ao acaso.

“Mais de 40% dos casos estudados apresentaram mutação somática em gene que codifica proteína de reparo de DNA, ou seja, o surgimento do câncer veio de um problema em algum sistema de reparo de DNA, que se originou na própria célula da mama e não foi herdado”, disse Folgueira.

BRCA1 e BRCA2

Mutações ocorrem o tempo todo, seja por metabolismo celular ou duplicação das células (replicação do DNA), entre outras causas. Tanto que cabe a uma enzima específica – DNA polimerase – criar duas cadeias de DNA idênticas, a partir de uma única molécula de DNA original. Porém, ela pode não ser muito fiel à cópia, gerando erros nessas replicações.

Para que o erro do DNA polimerase não passe adiante, existe ainda um sistema de reparos de DNA e, de acordo com o estudo feito no Icesp, 43% dos casos de câncer de mama em mulheres jovens estão relacionados a mutações em genes desse sistema.

“Se a célula prolifera bastante ela tem mais chance de ter uma mutação ao acaso e é isso que parece ocorrer nos casos que estudamos”, disse Folgueira.

O problema se assemelha aos casos de mutações genéticas hereditárias, onde o mais comum são alterações nos genes BRCA1 e BRCA2. Eles ficaram mundialmente conhecidos em 2013, quando a atriz norte-americana Angelina Jolie anunciou ter se submetido à mastectomia bilateral após ter descoberto, a partir de um exame com base no sequenciamento genético, que teria risco elevado de desenvolver câncer de mama.

“Os genes BRCA1 e BRCA2 codificam proteínas importantes que participam do reparo do DNA. Quando esse sistema não funciona, esse DNA fica mais propício a sofrer mutações, e o acúmulo delas gera uma célula alterada, neoplásica, que pode desencadear o câncer”, disse Folgueira.

Além de verificar que a hereditariedade não é a causa principal de câncer de mama em mulheres jovens, o estudo constatou que em torno de 50% dos tumores apresentam mutações somáticas patogênicas em genes que controlam a transcrição gênica e consequentemente a síntese proteica – mais problemática por ser uma função em que é mais difícil dizer se está associada à doença ou não.

“No estudo, encontramos também mutações patogênicas em genes associados à regulação positiva da transcrição gênica em 54% dos tumores”, disse.

Para a pesquisadora, embora a descoberta não altere momentaneamente o tratamento e atenção à população de mulheres jovens, ela surge como uma indicação.

“Reparo de DNA é muito importante e um dos tratamentos no câncer de mama metastático, os inibidores da enzima PARP, por exemplo, é direcionado a pacientes com mutação germinativa em BRCA1 e BRCA2. Existem estudos clínicos em andamento para avaliar se este tratamento pode também beneficiar pacientes que apresentam mutações somáticas em outros genes de reparo, além de BRCA1 e BRCA2. Este seria o caso de cerca de 40% das pacientes jovens com câncer de mama luminal”, disse Folgueira.

A descoberta também abre caminho para novas linhas de pesquisa. “É uma indicação importante que a maioria dos casos não seja por questões hereditárias. Ainda assim fica a pergunta se são de fato apenas mutações somáticas ao acaso. Desde que nascemos estamos expostos a tudo, não é? O câncer de mama é o mais frequente em mulheres e um dos motivos pode ser porque as células proliferam bastante e há mais chance de errar”, explicou.