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Complexos que associam metais essenciais a ligantes orgânicos poderão vir a ser utilizados futuramente em medicamentos contra o câncer
Compostos antitumorais, com potencial para uso na fabricação de medicamentos, vêm sendo planejados, sintetizados e estudados no Instituto de Química da Universidade de São Paulo (IQ-USP). São íons complexos que penetram nas células cancerosas e atacam o DNA e as mitocôndrias. No DNA, causam danos oxidativos após se ligarem à sua estrutura. Nas mitocôndrias, as organelas responsáveis pela respiração celular, desacoplam o processo respiratório da síntese da ATP, adenosina trifosfato, o nucleotídeo que armazena a energia das células. O duplo ataque induz a apoptose, morte celular programada, podendo levar à eliminação do tumor.
Essa classe de compostos – que já foi objeto de três pedidos de patentes, depositados no Instituto Nacional da Propriedade Industrial (INPI) pela Agência USP de Inovação – vem sendo obtida no contexto dos Projetos Temáticos apoiados pela FAPESP: “Espécies complexas com potencial aplicação em bioinorgânica, catálise, farmacologia e química ambiental: concepção, preparação, caracterização e reatividade”, conduzido de 2006 a 2010, e “Desenvolvimento de compostos com interesse farmacológico ou medicinal e de sistemas para seu transporte, detecção e reconhecimento no meio biológico”, iniciado em 2011 e com vigência prevista até agosto de 2017. Os dois projetos são coordenados por Ana Maria da Costa Ferreira, professora titular do IQ-USP.
Os dois integram o portfólio de pesquisas do Centro de Pesquisa em Processos Redox em Biomedicina (Redoxoma), um dos 17 Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPIDs) apoiados pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp).
“Nosso ponto de partida foi a isatina, um metabólito de aminoácidos como o triptofano, encontrado em organismos vegetais, animais e humanos. Esse composto de origem natural foi modificado no laboratório por meio de reações com aminas e, depois, acrescido de íons de metais essenciais, como cobre e zinco, entre outros”, disse Costa Ferreira à Agência Fapesp.
A isatina já apresenta, ela mesma, reconhecidas atividades antifúngicas, antibacterianas, antivirais e antiproliferativas. As modificações feitas potencializam sua ação e, ao mesmo tempo, criam compostos muito estáveis, capazes de se preservar na corrente sanguínea e penetrar integralmente nas células cancerosas, para onde são atraídos.
“Uma vez no ambiente celular, esses complexos metalizados se ligam ao DNA, danificando-o por meio de mecanismos oxidativos, com a consequente clivagem simples ou dupla das fitas que os constituem. Ao mesmo tempo, induzem a perda do potencial de membrana das mitocôndrias, alterando sua estrutura. O resultado é a apoptose, que não causa processo inflamatório no organismo”, descreveu Costa Ferreira.
Buscando entender em profundidade os mecanismos de ação dos compostos, os pesquisadores verificaram que eles são capazes de inibir algumas proteínas muito importantes para a vida das células: a topoisomerase 1B, responsável pela manutenção da topologia do DNA; e as quinases dependentes de ciclinas, uma classe extensa de proteínas que controlam o ciclo celular.
“A topoisomerase 1B corrige o emaranhamento das fitas do DNA. Ela se prende ao DNA; cliva uma das fitas; gira-a para emparelhá-la à outra fita; e a liga de novo. Já as quinases CDK1 e CDK2 regulam diversas fases do ciclo celular. Ao se unirem a essas enzimas, nossos compostos inibem suas atividades, comprometendo o desenvolvimento normal das células”, explicou Costa Ferreira.
O fato de os compostos artificialmente metalizados serem mais ativos do que seus precursores orgânicos se deve à polarização elétrica das moléculas, causada pelos íons metálicos. Em solução, a parte positiva (cátion) se separa da negativa (ânion). E, no cátion, o metal apresenta-se unido a um ligante orgânico. Por ser lipofílico, isto é, por apresentar afinidade química com gorduras, o ligante consegue penetrar na membrana celular, e carrega o metal para dentro da célula, desencadeando as ações já descritas.
Esses ligantes orgânicos – que, devido à sua composição e estrutura químicas, são classificados como oxindoliminas – foram planejados com base em compostos já usados em testes clínicos (fases II e III) e aprovados pela FDA (Food and Drug Administration, órgão do governo norte-americano responsável pelo controle dos alimentos e medicamentos) como agentes contra o câncer. A metalização aumenta significativamente sua eficiência. Pois a ligação ou interação com a estrutura do DNA e das proteínas ocorre tanto por meio do metal como do ligante coordenado.
Várias tentativas vêm sendo feitas no IQ-USP no sentido de produzir complexos ainda mais eficazes. “Um deles é um composto semelhante que criamos contendo cobre e platina. Esses dois metais têm atuação muito diferente no interior da célula tumoral. A platina se prende ao DNA, como se fosse uma pinça, dificultando e inibindo sua atuação. Já o cobre consegue clivar o DNA por meio da formação de espécies reativas. Nossa ideia foi combinar a ação de ambos para associar seus efeitos”, afirmou Costa Ferreira. O novo composto mostrou-se tão ou mais eficiente do que a cisplatina, metalofármaco já aprovado pela FDA, frente a diversas células tumorais (melanomas e sarcomas).
Outra linha bastante recente de investigação diz respeito à ancoragem dos complexos ativos em nanoestruturas, concebidas como vetores ou agentes transportadores.
“As nanoestruturas facilitam a penetração nas células, possibilitam que quantidades menores da substância ativa sejam utilizadas e promovem sua liberação gradual. Tudo isso contribui para a eventual produção de um fármaco mais eficaz e com menos efeitos colaterais indesejados. Resultados positivos já foram obtidos com nanoestruturas de argila sintética”, relatou Costa Ferreira. Estes estudos estão sendo desenvolvidos em colaboração com a pesquisadora Vera Regina Leopoldo Constantino, professora associada do IQ-USP e também participante do projeto temático em curso.
